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来自宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的Mariusz A. Wasik博士,病理学和检验医学教授,张倩,医学博士,研究助理教授及其同事发现致癌融合蛋白质通过沉默肿瘤抑制基因IL-2R常见的γ链(IL-2Ró³)起作用

该结果发表在最近的美国国家科学院院刊上,提出了淋巴瘤和其他类型癌症的新闻目标

融合蛋白由两个基因 - 最初编码单独的蛋白质 - 连接在一起而产生

将融合基因翻译成活性蛋白质导致具有衍生自每种原始的性质的分子

融合蛋白在癌细胞中相对常见

该团队研究了一种名为NPM-ALK的融合蛋白

间变性淋巴瘤激酶(ALK)在生理上仅由胎儿生命中的神经元表达,当它在非神经组织中错误地表达为与核磷蛋白(NPM)和其他配偶体的融合蛋白时,导致癌症

NPM-ALK通过沉默肿瘤抑制基因IL-2Ró来起作用

ALK融合基因在几种癌症类型中具有活性,包括肺癌,甲状腺癌和肾癌

蛋白质IL-2Ró3被称为细胞因子的几种蛋白质的受体所共享,这些蛋白质在称为CD4 + T细胞的正常免疫细胞的成熟和生长中起关键作用

Penn团队发现IL-2Ró³表达在表达NPM-ALK的T细胞淋巴瘤细胞中由于表观遗传沉默而被抑制

IL-2Ró³基因启动子通过DNA本身的化学变化而沉默,在这种情况下,向DNA的分子骨架添加甲基

表观遗传沉默的作用表观遗传基因沉默代表了抑制癌细胞中肿瘤抑制基因表达的重要机制

沉默以两种方式影响DNA内的基因启动子区域:DNA的甲基化和组蛋白和其他蛋白质的修饰

甲基化由称为DNA甲基转移酶(DNMT)的酶介导

组蛋白被组蛋白脱乙酰酶修饰

通过激活另一种称为STAT3的蛋白质,NPM-ALK在恶性T细胞中诱导通过甲基化沉默IL-2Ró3启动子

STAT3增加DNMT之一的表达,并促进该DNMT和其他DNMT与IL-2Ró3基因启动子的连接

引人注目的是,当表达IL-2Ró³时,NPM-ALK从癌性T细胞中消失,并最终死亡

这些结果表明,NPM-ALK诱导IL-2Ró3基因的表观遗传沉默,并且IL-2Ró3通过相互抑制NPM-ALK的表达而充当肿瘤抑制剂

“表观遗传沉默不是一个独立的事件,遗传学”以异常融合蛋白的形式“”推动了一种表观遗传变化,“瓦西克说

“这种现象是否可以推广

我们能否利用DNA甲基化抑制剂克服肿瘤抑制基因沉默,这些抑制剂已经被批准用于治疗某些形式的血癌,抑制NPM-ALK的表达以及可能的其他致癌蛋白的表达吗

“这种方法可能有所补充抑制融合蛋白活性,如在慢性髓性白血病中常规进行BCR-ABL,并在肺癌,淋巴瘤和其他表达ALK的恶性肿瘤中实验性地进行ALK

该研究得到了国家癌症研究所和白血病和淋巴瘤协会的资助

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