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作者:Chang,Tzu-Yuan Chou,Kang-Ju;曾钦锋;钟小敏;关键词:白蛋白 - C-反应蛋白 - 叶酸 - 血液透析 - 同型半胱氨酸 - 维生素B摘要目的:据报道,尿毒症患者的叶酸和维生素B联合用药可降低血浆总同型半胱氨酸(tHcy)水平,但无论是这不是对炎症状态有益的作用尚不清楚方法:我们进行了随机开放标记研究,以确定叶酸(每日5毫克)和维生素B复合物给药对血浆tHcy水平以及炎症(血清高)的影响-sensitivity C反应蛋白,hs-CRP)和营养(维持性血液透析患者的血清标志物治疗连续3个月给予维持性血液透析的61名患者另外60名患者,所有年龄,性别,血液透析持续时间匹配对照组主要结局指标:血浆tHcy,血清hs-CRP,白蛋白,肌酐(Cr),透析后体重](BW)和标准化蛋白质分解代谢率(nPCR)R结果:3个月后,血浆tHcy和血清hs-CRP,Cr和nPCR水平显着降低,血清白蛋白,维生素B,叶酸和BW水平显着升高

透析剂量(KTW)和膳食摄入量保持不变然而,tHcy和hs-CRP,tHcy和Cr以及Cr和nPCR降低程度之间的相关性具有统计学意义

结论:叶酸和维生素B复合物共同给药有效降低tHcy和hs-CRP水平并增加稳定血液透析患者的白蛋白水平,强调其减轻炎症状态的潜在益处,并可能改善血液透析患者的营养状况

引言高同型半胱氨酸血症是一般人群心血管事件和死亡的已知危险因素1,2尿毒症患者,血浆总同型半胱氨酸水平(tHcy)显着升高3在过去,许多前瞻性研究[4,5]认为高同型半胱氨酸血症为心血管疾病(CVD)的危险因素以及尿毒症患者的生存率恶化最近关于tHcy预测终末期肾病(ESRD)中心血管事件或死亡的能力的前瞻性研究显示,低,相当高tHcy是血液透析患者预后不良的指标6-8这些不同的结果可能是由Ducloux等人和Suliman等人的最新研究结果解释的,这些研究显示,在调整包括营养和炎症在内的混杂因素后,高tHcy水平的相对风险分级增加

目前,人们担心降低血浆同型半胱氨酸是否有利于透析患者11已知叶酸可降低一般人群和尿毒症患者的tHcy浓度1-3但是,一些大的前瞻性研究表明,叶酸和维生素B补充剂不会降低CVD高风险人群CVD12-14的风险到目前为止,只有少数研究成瘾在尿毒症患者中寻找这种困境Wrone等[1]发现,给予不同剂量的叶酸,血液透析患者的心血管事件发生率和死亡率没有显着差异

相反,Righetti等[15]报道了同型半胱氨酸降低维生素B(包括叶酸)酸治疗减少血液透析患者的心血管事件由于营养不良和炎症的存在可能混淆了ESR患者的tHcy与临床结果之间的关联6,研究设计评估联合治疗与叶酸和维生素B的降低同型半胱氨酸的效果应该考虑潜在营养和炎症状态的影响迄今为止,尚无研究调查叶酸和维生素B复合物联合用于治疗高同型半胱氨酸血症如何影响尿毒症患者血清炎症标志物和营养状况的水平我们的研究旨在研究tHcy,t的水平给予叶酸和维生素B复合物的稳定血液透析患者的炎症和营养标志物患者和方法研究设计由于关于高同型半胱氨酸血症在尿毒症中的作用的证据不确定,我们血液透析中心的大多数患者都没有给予叶酸本研究前2年内补充酸和维生素B. 这项研究包括在调查前6个月未服用叶酸和维生素B复合物的稳定血液透析患者

同样的患者每周使用低通量聚砜膜进行三次血液透析超过6个月,表面积不等排除标准为慢性感染,如肺结核和骨髓炎,恶性肿瘤,肝病(由超声检查确诊为肝硬化,肝酶和症状/体征升高诊断的急性肝炎)和药物摄入量(他汀类药物,贝特类,非甾体类抗炎药,类固醇16,苯妥英,甲氨蝶呤,茶碱,雌激素“”该试验设计为随机对照开放性研究共136名患者符合条件并同意参加与性别,年龄匹配的组(在5年内),每个对组进行血液透析持续时间(1年内),然后将它们随机分配到任一组e治疗组或对照组将72名患者随机分配至给予叶酸(每日5mg)和维生素B复合物(B1:5mg,B2:3mg,烟酰胺:20mg,B6:05mg, B12:1μg,泛酸钙:3mg,每日三次),连续3次mondis共64名患者被分配到对照组,继续服用其不包含叶酸和维生素B补充剂的常用处方

本研究我们机构的医学伦理委员会批准了所有参与者的知情同意书由于记录食物摄入量是评估临床实践中透析患者膳食能量摄入量的唯一方法,因此鼓励这些患者不要改变他们通常的膳食习惯,由熟练的营养师监督18体重(透析后体重),体重指数(BMI),平均血压,血浆tHcy,血清hs-CRP,IL-6,白蛋白,肌酐(Cr),总胆固醇,分血器, 在基线和3个月后记录维生素B12,叶酸,ALT水平,每次透析的尿素清除率(KT / V)和标准化蛋白质分解代谢率(nPCR)记录血清尿素的透析前和透析后水平以评估单池KT / V(Daugirda方法)19 nPCR是通过将双血尿素氮(2-BUN)方法20应用于透析前BUN水平从每月动力学建模课程计算的,并使用Daugirdas-Schniditz方程估算平衡后透析BUN水平体重指数(BMI,kg / m ^ sup 2 ^)是根据研究入组时获得的患者身高和每月动力学建模会话中获得的透析后体重测量结果计算出来的

一些参与的受试者有糖尿病和CVD糖尿病病史(DM) )被定义为过去的DM病史或两次测量的空腹血糖高于126mg / dL CVD是由脑血管病,外周动脉疾病和冠心病的病史定义的血液测量从每位患者中抽取总共6ml透析前空腹血液样品,将其中2ml加入乙二胺四乙酸(EDTA)中,在收集15分钟内离心,并将血浆储存在-70℃直至分析

将剩余的4ml血液离心并将血清储存在-70℃

对于所有研究的患者,所有患者的空腹血浆tHcy水平(Immulite,DPC Cirrus Inc Los Angeles,CA,USA),血清hs持续进行常规血液检测

-CRP(Immulite,DPC Cirrus Inc,Los Angeles,CA,USA)和促炎细胞因子IL-6(Immulite,Euro / DPC Ltd,UK)通过酶扩增化学发光测量.tHcy的正常范围是5-135 μmol/ L监测血清hs-CRP和IL-6水平作为炎症程度的指标,正常限值分别低于06mg / dL和97pg / ml,血清叶酸和维生素B12水平使用放射性测定试剂盒(MP维生素B12 /叶酸盐Simul TRAC-SNB,MP Biomedicals I nc,NY,USA)血清叶酸的正常限值在15 ng / ml以上,维生素B12的正常范围为160-970 pg / ml血清总胆固醇,白蛋白,Cr,尿素和ALT的水平,包括在常规月度血液测试中,在Hitachi 7600(Hitachi Ltd,Tokyo,Japan)上作为液相的均相测定进行研究

通过自动血液学分析仪K-4500(Sysmex Corporation,Japan)测量血细胞比容

 统计分析连续变量表示为平均值±SD,分类值以频率和百分比表示最初进行常态检验如果数据是正态分布的,则使用卡方或Fisher精确检验和St​​udent t检验进行比较对照组和实验组之间的差异采用配对f检验比较基线和3个月后获得的值Pearson相关系数用于评估血浆tHcy,血清白蛋白,hs-CRP和nPCR基线水平之间的相关性它还用于评估治疗3个月后血浆tHcy,血清hs-CRP,白蛋白,Cr和nPCR的增加/减少水平之间的相关性

如果正常,则使用Mann-Whitney U-检验或Wilcoxon检验

测试失败p值在实验组中,72名受试者中的61名完成了研究

其余11名受试者因各种原因失败,包括住院治疗由于急性疾病(四),服药不良(三),药物恶心和腹部不适(二),转移到另一个血液透析中心(一个),死亡(一个)在对照组,64个中的60个受试者完成了研究其余四名受试者因急性疾病住院治疗失败(三名),并且在研究结束时撤回同意抽血(一)实验组患者对叶酸和维生素B复合物摄入的依从性为通过两个mediods验证:每日记录保持实际药丸摄入量和监测维生素B12,叶酸和tHcy水平还监测饮食摄入量表1显示基线人口统计学,临床特征和生物化学概况(数值表示为平均值+ - 标准差所有受试者除白蛋白水平外,两组之间无显着差异(p = 0045)血清hs-CRP的基线中位数(范围)分别为060(021-111)和051(037-063)mg实验组和对照组分别为/ dL,tHcy为319(2233-4016)和333(2960-3889)μmol/ L.实验组ESRD的原因为:糖尿病肾病(16),慢性间质性肾病(13),慢性肾小球肾病(9),狼疮性肾炎(2),多囊肾病(2),痛风性肾病(1),创伤相关性肾切除术(1)和未知(1 7)对照组,尿毒症的病因有:糖尿病肾病(16),慢性间质性肾病(14),慢性肾小球肾病(10),狼疮性肾炎(3),多囊肾病(1)和未知(16)表2比较临床治疗前后的特征和生化结果在实验组中,血浆tHcy水平(平均值±标准差3401±1489 vs 2201±1055μmol/ L,p表1临床特征和生化数据,at包含,用于血液透析受试者有或没有叶酸和维生素B治疗的基线数据(Ta 3)仅Cr和白蛋白呈显着正相关[r = 0282,p = 00276]然而,我们观察到nPCR和白蛋白(p = 00521),tHcy和hs-CRP(p = 0065)之间的正相关趋势,以及tHcy&Cr(p = 00695),但hs-CRP和白蛋白之间的负相关趋势(p = 00553)比较增加幅度[(最终水平 - 初始水平)/初始水平]之间的相关性(表4)实验组血清白蛋白和血清hs-CRP,Cr,血浆tHcy或nPCR的降低程度[(初始水平 - 最终水平)/初始水平],仅为tHcy和hs-CRP降低的程度,血清Cr和nPCR的降低程度以及Cr和tHcy的降低程度显着相关(r = 0527,p图1 3后tHcy(X轴)和hs-CRP(Y轴)降低率的Pearson相关性实验对象治疗数月(r = 0527,p讨论本研究表明叶酸和维生素B复合物给药稳定血液透析患者3个月的比例显着降低血浆tHcy和血清hs-CRP水平并增加血清白蛋白水平本研究表明,未经过摄入的血液透析患者的叶酸和维生素B治疗可能(1)降低tHcy水平,( 2)减少炎症标志物hs-CRP,和(3)增加营养标志物白蛋白表2 3个月治疗前后血液透析患者的临床特征和生化数据的比较表3实验组tHcy,hs-CRP,白蛋白,Cr和nPCR基线之间的Pearson相关系数数据慢性炎症,水平升高各种急性期反应物,如hs-CRP,最近已被证明是一种常见的特征,可增加心血管风险并预测ESRD患者的预后更差[1,2,22]

高同型半胱氨酸血症与炎症之间的关系长期以来一直是研究的目标

一些研究已经证明Hcy本身可以作为炎症标志物26-28因此,维生素补充后达到的tHcy水平降低可能导致患者CRP浓度降低非常相似在我们的研究中,对照组和实验组都有基线高正常水平的hs-CRP,表明我们所有的研究对象都有适度的炎症反应治疗3个月后,实验组hs-CRP水平显着下降我们的研究还发现hs-CRP降低幅度与治疗后tHcy水平之间存在显着相关性因为肝脏被认为是Hey最可能的主要器官肾脏患者的代谢29和CRP主要由肝细胞产生,因此,Hcy降低治疗也会降低CRP水平也不出意外我们的数据强烈表明叶酸和维生素B治疗诱导血清hs-CRP降低由于血浆tHcy减少26-28因此,稳定血液透析患者中​​叶酸和维生素B复合物的联合治疗不仅可以减轻血浆tHcy,还可以减轻适度的炎症

表4血清白蛋白增加率之间的Pearson相关系数数据实验组hs-CRP,tHcy,Cr,nPCR水平降低率血清IL-6水平升高水平可能是透析患者预后的重要预测因素30 Kimmel等[31]报道,较高水平的循环促炎细胞因子,如IL-6,与死亡率增加有关

细胞因子IL-6是成纤维细胞分泌的20kDa多肽

,脂肪细胞,单核细胞和内皮细胞31透析相关的尿毒症或氧化状态可能会增加IL-6水平,因为IL-6水平与血液透析时间呈正相关,这一观察结果与CRP32血清IL-6水平不明显不同在治疗3个月后,我们的受试者显着改变但是,应该注意的是,我们的大多数患者的基线IL-6水平相对较低,这强调了我们的受试者没有明显炎症的事实另一方面,IL-用酶扩增化学发光法进行6分析,对较低范围内的值灵敏度较低,因为我们的数据显示Stenvinkel等人33提出了这一点

在一些慢性肾功能衰竭患者中,由营养不良,炎症和动脉粥样硬化(MIA综合征)组成的综合症患者MIA综合征涉及由炎症因子引发的一系列事件,这些炎症因子刺激促炎性细胞因子和CRP的肝脏分泌

通常认为炎症对白蛋白水平有影响34通过核因子κB(NF-κB)作用的炎症导致白蛋白基因表达减少,导致白蛋白合成率降低27,35,从而导致血清白蛋白浓度降低我们的研究发现水平显着降低治疗3个月后hs-CRP的变化在同一时期,白蛋白水平显着增加这些发现可能表明,补充叶酸和维生素B复合物导致的炎症程度减弱可能会改善营养状况36 CRP和白蛋白都在肝脏肝脏中产生CRP水平升高的透析患者白蛋白合成较低37不同的刺激可能影响其产生,肝功能的任何变化都会对bodi CRP和白蛋白产生产生相当大的影响我们的研究显示研究期间血清ALT水平没有显着变化,透析剂量,KT / V,研究期间也没有明显变化 因此,这两个变量在调节我们的研究对象中的炎症和营养状态方面不能发挥重要作用我们的结果类似于Vernaglione等[38]的一项研究,该研究表明阿托伐他汀是一种降脂药,可降低血清CRP治疗6个月后血液透析患者的水平,血清白蛋白水平的相应增加,nPCR,也称为氮外观(PNA)的蛋白质当量,是大多数血液透析单位用于评估仅在患者中的膳食蛋白质摄入量的参数

稳定状态我们在分析中使用nPCR作为营养摄入的替代品显然,nPCR与膳食氮摄入之间存在不匹配,因为它经常高估氮摄入量,特别是在炎症情况下39虽然nPCR通常被视为变量,可以独立操作,它直接随Kt / V变化,透析充分性测量我们的研究表明,fol ic酸和维生素B处理明显降低nPCR,这可能表明蛋白质分解代谢减少研究期间透析剂量和饮食习惯在研究组中没有变化Apparendy,Kt / V和膳食摄入似乎在调节中没有发挥重要作用我们的患者组蛋白质分解代谢但是,血清hs-CRP显示炎症状态明显减少因此,减少炎症程度可能会降低nPCR

血清Cr浓度可见相似的结果在透析患者中​​,血清Cr浓度可能起作用作为体细胞蛋白质的替代标志物,它是肌肉质量的反映34实际上,Cr浓度是生产的函数,包括由饮食,分配和去除所贡献的,显然,透析强度预计会影响透析前血清Cr水平

,我们在这里提供的数据显示在研究期间3月31日之后一致的透析剂量治疗失败,我们的研究组显示血清Cr明显减少,体重轻微但显着增加

在研究期间没有明显的血压变化,观察到的受试者体重的最小增量可能是由于同时,观察到的肌酐(Cr)水平的下降可能部分是由于治疗组肌肉质量的减少

此外,肌酸合成和同型半胱氨酸的形成是代谢相关的.Hy来源于多步代谢的蛋氨酸蛋白质可在细胞内转化为S-腺苷甲硫氨酸,在体内多次甲基化反应中作为通用的甲基化供体

另一方面,肌酸通过两个连续的代谢步骤在人体内合成首先,胍基乙酸盐主要在肾脏中合成,然后通过胍基乙酸 - 甲基转移酶(G)将胍基乙酸盐在肝脏中转化为肌酸AMT] widi S-腺苷甲硫氨酸作为metiiyl供体40因此,预期外源性叶酸和维生素B补充可以减少内源性Hey合成,同时肌酸合成减少,这可能有助于降低血清Cr水平

总之,我们发现tiiat治疗高同型半胱氨酸血症与叶酸和维生素B复合物显着降低血浆tHcy和血清hs-CRP水平,血清白蛋白水平相应增加这种用叶酸和维生素B治疗对血液透析患者的稳定维持有效且有益,但改善是否有效炎症和营养状况的改善可能提供一定程度的心血管保护值得进一步阐明致谢本文的研究得到了高雄退伍军人总医院的资助VGHKS94-018我们非常感谢杨YC女士和邱琦先生的出色表现

技术和行政帮助*这项工作是pr部分参加了XLIII ERA-EDTA(欧洲肾脏协会 - 欧洲透析和移植协会)年度大会,英国格拉斯哥,2006年7月15 - 18日参考文献1 Bautista LE,Arenas IA,Penuela A,et al Total plasma homocysteine心血管疾病的水平和风险:前瞻性队列研究的荟萃分析J Clin Epidemiol 2002; 55:882- 7 2 Nurk E,Tell GS,Vollset SE,et al 血浆总同型半胱氨酸和心血管疾病住院治疗:Hordaland Homocysteine Study Arch Intern Med 2002; 162:1374-81 3 Kaysen GA尿毒症中的微炎症状态:原因和潜在后果J Am Soc Nephrol 2001; 61:1549-57 4 Moustapha A ,Naso A,Nahlawi M,等前瞻性研究高同型半胱氨酸血症作为终末期肾病的不良心血管危险因素Circulation 1998; 97:138-41 5 Mallamaci F,Zoccali C,Tripepi G,et al Hyperhomocysteinemia预测心血管结局血液透析患者Kidney Int 2002; 61:609-14 6 Suliman ME,Qureshi AR,Barany P等,血液透析患者的高同型半胱氨酸血症,营养状况和心血管疾病Kidney Int 2000; 57:1727-35 7 Wrone EM,Hornberger JM, Zehnder JL等,用于预防终末期肾病中心血管事件的叶酸随机试验J Am Soc Nephrol 2004; 15:420-6 8 Kalntar-Zadeh K,Block G,Humphreys MH,et al A low,very a high ,总计sma同型半胱氨酸是血液透析患者预后不良的指标J Am Soc Nephrol 2004; 15:442-53 9 Ducloux D,Klein A,Kazory A,et al营养不良炎症对同型半胱氨酸和死亡率之间关联的影响Kidney Int 2006; 69: 331-5 10 Suliman ME,Stenvinkel P,Qureshi AR,et al血浆总同型半胱氨酸作为死亡风险因子的反向流行病学与消瘦和炎症的影响有关Nephrol Dial Transplant 2007; 22:209-17 11 Zoccali C, Mallamaci F同型半胱氨酸和终末期肾病的风险:背景问题Kidney Int 2006; 69:204-6 12 Lange H,Suryapranata H,De Luca G,et al Folate therapy and intra-stent restenosis after coronary stenting N Engl J Med 2004; 350:2673-81 13 Bonaa KH,Njolstad I,Ueland PM,et al Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction N Engl J Med 2006; 354:1578-88 14 Lonn E,Yusuf S,Arnold MJ ,等人用血管疾病中的叶酸和B族维生素降低同型半胱氨酸N Engl J Med 2006; 354:1567-77 15 Righetti M,Serbelloni P,Milani S,et al Homocysteine-lowering vitamin B treatment降低血液透析患者的心血管事件Blood Purify 2006; 24:379-86 16 Prasad K C-reactive蛋白质降低剂Cardiovasc Drug Rev 2006; 24:33-50 17 Dierkes J,Wesphal S药物对同型半胱氨酸浓度的影响Semin Vase Med 2005; 5:124-39 18 Kloppenburg WD,Stegeman CA,Hooyschuur M,et al评估透析个体血液透析患者的充足性和膳食摄入量Kidney Int 1999; 55:1961-9 19 Burr T两个样本血液透析尿素动力学模型验证方法Nephron 1995; 69:49-53 20 Daugridas JT,Schneditz D高估血液透析剂量取决于通过区域血流进行透析效率,而不是通过传统的2池尿素动力学分析ASAIO J 1995; 41:M7 19-24 24 Zimmermann J,Herrlinger S,Pray A,et al Inflammation可增强血液透析患者的心血管风险和死亡率肾脏Int 1999; 55:648-5 8 22 Yeun JY,Levine RA,Mantadilok V等,C-反应蛋白预测血液透析患者的全因和心血管死亡率Am J Kidney Dis 2000; 35:469-76 23 Verhaar MC,Stroes E,Rabelink TJ Folates and cardiovascular疾病Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:6-13 24 De Vriese AS,Verbeke F,Schrijvers BF,et al al folate是预防和治疗肾衰竭患者心血管疾病的有希望的药剂吗

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作者:刘娉

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